Prise en charge d'un évènement hémorragique sous AOD

Dans votre pratique

©N.G. Clcr : clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft et Gault, CCP : concentrés de complexe prothrombinique; AOD : anticoagulants oraux directs, Clcr : clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft et Gault, CCP : concentrés de complexe prothrombinique
Après une période de flottement concernant la place du bilan biologique dans la prise en charge d’une complication hémorragique ou la réalisation d’un acte chirurgical en urgence chez les patients sous traitement par anticoagulants oraux directs, les recommandations mises à jour intègrent des stratégies d’antagonisation combinant une prise en charge thérapeutique avec des agents hémostatiques non spécifiques, mais également spécifique grâce à la commercialisation d’un antidote du dabigatran.


Les anticoagulants oraux directs (AOD), anti-IIa (dabigatran) ou anti-Xa directs (apixaban et rivaroxaban), constituent un réel progrès thérapeutique et offrent une prise en charge simplifiée de l’anticoagulation, notamment au long cours. Ils constituent maintenant le traitement de première intention dans la maladie thromboembolique veineuse ou dans la fibrillation atriale en remplacement des antagonistes de la vitamine K(AVK). Malgré des propriétés pharmacologiques prévisibles, le risque hémorragique spontané ou provoqué des AOD existe et demeure une préoccupation majeure. Ainsi, après quelques années de flou sur le rôle du bilan biologique dans le suivi des AOD, l’apport de la biologie, et plus particulièrement du bilan d’hémostase, est maintenant établi et primordial pour améliorer la prise en charge des patients en cas d’hémorragie (lire « Le suivi biologique des patients sous AOD » dans Biologiste infos n°101 de septembre-octobre).

Une prise en charge adaptée à la gravité de l’hémorragie

La prise en charge des complications hémorragiques nécessite la mesure de la concentration de l’AOD (voir arbres décisionnels) en fonction de la gravité de l’hémorragie comme proposé par le Groupe d’intérêt en hémostase péri-opératoire (GIHP)1,2.
En cas d’hémorragie mettant en jeu le pronostic vital, l’antidote (idarucizumab pour le dabigatran) est administré en première intention ou à défaut des CCP (concentrés de complexe prothrombinique, 50 UI/kg) ou CPP activés (FEIBA, 30-50 UI/kg). Le facteur VII activé recombinant (Novoseven) n’est pas recommandé.
Il est proposé d’injecter l’idarucizumab après avoir réalisé un prélèvement afin de mesurer la concentration résiduelle en dabigatran. Cependant, l’attente du résultat ne doit pas retarder l’administration de l’antidote. Le dosage de la concentration en AOD permet d’évaluer l’imputabilité du saignement au traitement anticoagulant. De plus, un taux de dabigatran > 200 ng/ml peut prédire un risque de rebond en concentration de dabigatran après son antagonisation3.
En cas d’hémorragie grave, un geste hémostatique doit être envisagé et l’antagonisation par l’antidote effectuée si la concentration résiduelle en AOD est susceptible de contribuer au saignement (≥ à 50 ng/ml). Le dabigatran est dialysable mais la place de la dialyse en cas d’hémorragie reste à définir, notamment depuis la mise sur le marché de son antidote. Il est importante de rappeler qu’un TCA et/ou un TP normaux sous AOD ne permettent pas de prédire une hémostase normale autorisant un geste invasif sans risque hémorragique4.

Seul le dabigatran dispose déjà d’un antidote

La prise en charge des hémorragies graves ou des actes chirurgicaux en urgence peut apparaître comme délicate en raison de l’absence actuelle d’antidote spécifique des AOD anti-Xa. Il n’existe à ce jour, qu’un seul antidote spécifique : l’idarucizumab, commercialisé afin de permettre la prise en charge en urgence des hémorragies graves ou des actes chirurgicaux en urgences des patients sous dabigatran.
Malgré son efficacité dans les quatre premières heures, il peut être observé un rebond en concentration de dabigatran provenant d’un relargage tissulaire après son antagonisation5,6. De plus, il a été mis en évidence que la concentration initiale en dabigatran influence l’efficacité de l’antagonisation. En effet, si le taux de dabigatran est supérieur à 200 ng/ml avant antagonisation, un rebond en concentration de dabigatran pourra être observé ; il faut donc envisager un suivi plus étroit ou une seconde injection pour les patients dont le saignement ne se serait pas arrêté dans les premières heures suivant l’antagonisation3. À ce jour, de rares cas d’échec d’antagonisation ont été publiés pour des taux initiaux en dabigatran > 2 000 ng/ml7,8.

L’andexanet alfa bientôt autorisé en Europe ?

Quatre autres antidotes sont en cours de développement (voir tableau). Parmi ces derniers, le plus avancé est l’andexanet alfa, une molécule leurre du facteur Xa censée être dépourvue d’activité anticoagulante, qui a d’obtenu l’autorisation américaine de la Food and Drug Administration (FDA) et très récemment une validation conditionnelle en Europe mais pas en France. Les résultats de l’essai évaluant son efficacité pour antagoniser les effets anticoagulants du rivaroxaban, de l’apixaban, de l’edoxaban et de l’enoxaparine en cas de saignement ont été publiés récemment9. Les freins à son autorisation et son utilisation en Europe résident dans sa demi-vie courte qui ne rend pas possible la poursuite de son effet inhibiteur après l’arrêt de la perfusion, son évaluation sans bras contrôle (comme l’idarucizumab) et son coût très élevé (entre 25 000 et 50 000 dollars par antagonisation)10.

Références
1. Albaladejo P, et al., Anaesthesia Critical Care & Pain Medicine. 2018; 37: 391–399.
2. Pernod G, et al., Arch Cardiovasc Dis. 2013; 106: 382–393.
3. Gendron N, et al., Haematologica. 2018; 103: e226–e229.
4. Smadja D-M, et al., Rev Mal Respir. 2019.
5. Pollack CV, et al., N Engl J Med. 2017; 377: 431–441.
6. Gendron N, et al., Clin Case Rep. 2017 Feb 10;5(3):346-350.
7. Rottenstreich A, et al.,Thromb Res. 2016; 146: 103–104.
8. Gendron N, et al., TH Open. 2019; 3: e306–e308.
9. Connolly SJ, et al., N Engl J Med. 2019.
10. Godier A, Martin A-C. Circulation. 2019; 140: 1445–1447.

Retrouvez cet article en PDF

Nicolas Gendron et David M. Smadja
AP-HP, HÔPITAL EUROPÉEN GEORGES POMPIDOU, SERVICE
D'HÉMATOLOGIE BIOLOGIQUE, PARIS - UNIVERSITÉ DE PARIS, UMR-S1140 ET LABORATOIRE DE RECHERCHES BIOCHIRURGICALES (FONDATION CARPENTIER).


Source : Biologiste Infos numéro 103