Des fonctions biologiques à la bonne heure

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Chez l’homme, un système endogène d’horloges biologiques accorde les fonctions métaboliques et physiologiques au rythme circadien. Ces horloges font l’objet de plus en plus d’attention, de la part des chercheurs, mais aussi de quelques cliniciens.

L’organisme humain n’a pas besoin de montre pour être à l’heure. Étonnamment, c’est à un spéléologue qu’on en doit la confirmation. En 1962, le désormais célèbre Michel Siffre met en évidence notre horloge interne en s’isolant de tout repère temporel pendant deux mois. Toujours dans les années 1960, le neurobiologiste Curt Richter montre que, chez les mammifères, c’est dans le cerveau que siège cette horloge. Au début des années 1970, sa localisation se précise : il s’agit des noyaux suprachiasmatiques (NSC), situés au croisement des nerfs optiques. Spontanément, ils impriment un rythme très précis, mais généralement un peu supérieur à 24 h. La lumière est donc un facteur déterminant pour remettre à l’heure, chaque jour, l’horloge suprachiasmatique.

Les années 2000 ont permis de mettre au jour les premiers éléments de biologie moléculaire des horloges. Au sein des neurones des NSC se joue un ballet d’expression d’ARNm, de protéines et de rétrocontrôles, à la chorégraphie complexe (cf. schéma). Les NSC agissent sur différents centres métaboliques de l’hypothalamus : noyaux paraventriculaire et dorsomédial. Ils communiquent également avec des organes périphériques, comme le foie, le pancréas, le cœur, les glandes surrénales… De sorte qu’ils agissent sur la libération de glucose, d’insuline, de leptine, sur les fonctions cardiovasculaires, la température corporelle. En fait, la plupart des fonctions organiques ont une rythmicité sur 24 h. Mais l’organisme ne compte pas que sur son horloge centrale pour rythmer ses activités. Des gènes d’horloge s’expriment dans la plupart des cellules [1].

Quand l’horloge se dérègle

Ces dernières années, les chercheurs se penchent sur les perturbations des horloges et leurs liens avec les troubles du sommeil (lire encadré), de l’humeur ou du métabolisme.

Il est ainsi des populations obligées de « contrarier » leur horloge naturelle : les travailleurs de nuit et les travailleurs postés. Les études sont nombreuses et les preuves s’accumulent : ces populations présentent un risque accru d’obésité, de diabète de type 2, de maladies cardiovasculaires, et de syndrome métabolique en général, mais aussi de cancer. Par exemple, une étude menée sur 227 femmes en travail posté dans deux hôpitaux canadiens, infirmières mais aussi employées administratives ou techniciennes de laboratoire, a montré que 20 % d’entre elles possèdent au moins trois facteurs de risque de maladie cardiaque [2].

En 2005, l’équipe de Joe Bass, à l’université de Northwestern, dans l’Illinois, a mis en évidence qu’une mutation du gène codant pour le facteur de transcription CLOCK entraînait une altération du sommeil, de l’alimentation et conduisait à l’obésité et au diabète [3]. Le Pr Philippe Froguel, responsable de l’unité « Génomique et maladies métaboliques » à l’Institut de biologie de Lille, a de son côté démontré qu’une mutation du gène d’un récepteur de la mélatonine augmente de manière importante le risque de diabète. Les liens entre horloges biologiques, centrale et périphériques, et fonctions métaboliques semblent donc forts.

Le Pr Bart Staels, directeur de l’équipe « Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète », à l’Institut Pasteur de Lille, rappelle un autre élément : « Les infarctus du myocarde et d’autres incidents cardiaques surviennent plus fréquemment tôt le matin. Un phénomène lié aux rythmes circadiens du système cardiovasculaire. Le taux des hormones corticostéroïdes augmente en fin de nuit pour atteindre un pic dans la matinée. Quant à la tension artérielle, elle est minimale en début de nuit et au sommet au petit matin ».

En ce qui concerne l’obésité, les données épidémiologiques sont également très claires : « Moins on dort, plus on est obèse, résume Philippe Froguel. Et comme on dort aujourd’hui en moyenne deux heures de moins que dans les années 1960, la corrélation est des plus fortes. »

Sur la piste des chronothérapies

La médecine répond à ces risques par des conseils d’hygiène de vie, chez les travailleurs postés comme chez les obèses, en leur prodiguant des repères « synchroniseurs » : éviter le grignotage et prendre trois vrais repas par jour, privilégier l’activité physique en fin d’après-midi… mais des pistes pharmacologiques existent aussi : « on commence juste à gratter la surface, indique Bart Staels, mais on pense cibler des récepteurs nucléaires, comme ceux aux glucocorticoïdes. Leurs ligands sont identifiés. » Face à l’épidémie de diabète et d’obésité, une recherche intense est menée dans ce domaine, tant au niveau académique qu’industriel. Mais ces approches chronobiologiques engagent à repenser toute la pharmacologie actuelle. « Alors que l’industrie cherche à développer des molécules et des présentations de médicaments plus faciles à prendre, avec une seule prise journalière, voire hebdomadaire par exemple, il faudrait se réorienter vers des molécules à demi-vie courte, à prendre à un moment précis de la journée », constate le chercheur. Le Pr Froguel émet également quelques doutes. Pour lui, il reste encore beaucoup à découvrir sur les médiateurs qui relient ces deux composants de l’équation, horloge et effecteurs du métabolisme, avant de savoir si on peut agir sur eux. Et pour que l’observance des traitements ne soit pas trop complexe, il faudrait développer des médicaments à libération prolongée…

Une approche globale du patient

Le Dr Francis Levi, cancérologue à l’hôpital Paul-Brousse de Villejuif (94), y dirige l’unité de chronothérapie. C’est un des pionniers de cette discipline en France. « Quand j’ai commencé à m’y intéresser, dès ma thèse de médecine, il y avait beaucoup de réticences, certains comparaient ces approches à l’astrologie ! Mais quand je suis revenu des Etats-Unis armé de publications et d’une méthodologie scientifiques après avoir travaillé aux côtés du pionnier mondial, Franz Halberg, j’ai gagné en crédibilité, se souvient-il. Aujourd’hui, on n’a plus besoin de se cacher ; ces stratégies sont en plein développement. Nous avons d’abord mené beaucoup de recherches expérimentales, pour valider les concepts et nous avons lancé ici les premières recherches cliniques en 1985-1986. On ignorait encore tout des horloges moléculaires, du pacemaker cérébral… » Objectif premier de ces travaux : rechercher une moindre toxicité, une meilleure tolérance aux médicaments chimiothérapeutiques ; puis, une meilleure efficacité. C’est chose faite : selon l’horaire d’administration du traitement (à l’aide de pompes programmables), les travaux de Francis Lévi ont mis en évidence des effets jusqu’à cinq fois moins toxiques et jusqu’à deux fois plus efficaces pour une même combinaison de molécules, chez des patients atteints de cancer du colon métastatique notamment. Mais… chez l’individu mâle uniquement ! C’est un autre enseignement majeur de ces études. Elles ont été menées sur des rats mâles, puis sur des patients masculins. Mises en œuvre chez la femme, des décalages pouvant atteindre huit heures ont été observés. Les recherches doivent donc se poursuivre pour mieux comprendre les différences génétiques liées au sexe. D’ailleurs, Francis Lévi continue ses investigations, tant cliniques que fondamentales, et développe de nouveaux moyens d’étude : sur des cellules en culture, ou à partir de modèles mathématiques. A quand cette médecine personnalisée généralisée ? Le Dr Lévi regrette que « rien ne soit fait en ce sens. La tarification à l’activité (T2A) n’incite pas à la prise en charge à domicile, explique-t-il. Pourtant, une démarche de chronothérapie s’entend toujours avec le patient dans son environnement, c’est à la médecine de s’adapter à ce que souhaite le patient. »

Des techniques à adapter

Etienne Challet, responsable de l’équipe « Genèse et synchronisation des signaux circadiens et saisonniers », à l’Institut des neurosciences cellulaires et intégratives, à Strasbourg, incite à la prudence vis-à-vis des applications biomédicales directes à partir des résultats obtenus chez des animaux nocturnes comme le rat ou la souris. « Dans notre laboratoire, nous avons choisi des rongeurs diurnes pour nos études : les arvicanthis, dits rats roussards », explique-t-il.

Dans un contexte clinique, Bart Staels alerte enfin sur les conditions des analyses médicales biologiques : « Dans les dépistages, on occulte beaucoup trop souvent les rythmes circadiens. Les prélèvements de sang, notamment, sont la plupart du temps faits tôt le matin, on n’a alors aucune idée de ce qui se passe à un autre moment de la journée ». Autre exemple, concernant les fibrates, dont on pensait qu’ils étaient sans effet sur la tension artérielle, parce qu’elle était mesurée au cabinet du médecin, dans la journée. En faisant des mesures sur 24 heures, il a constaté que les fibrates agissaient sur le pic de tension artérielle observable en fin de nuit, très tôt le matin. « Il faut encourager la mise au point de tests intégrés sur 24 heures, de nouveaux biomarqueurs », conclut-il.

Lumière et sommeil

Au centre hospitalier Le Vinatier, à Lyon, le Dr Alain Nicolas, psychiatre et chercheur spécialiste du sommeil, s’intéresse au chronotype de ses patients souffrant de troubles du sommeil. « Lève-tôt » ou « couche-tard » ? Il le détermine grâce à des questionnaires [4]. Dans le cadre d’études cliniques, il a aussi recours à des mesures biologiques. « J’ai la chance d’avoir le laboratoire de Bruno Claustrat, capable de doser la mélatonine (grâce à un dosage indirect de certains de ses métabolites), à 800 mètres de mon service. Cette situation est plutôt rare. Le laboratoire détermine également le rythme de sécrétion du cortisol, à partir de recueils urinaires toutes les trois heures sur 24 heures. »

Sur le plan des traitements, le Dr Nicolas préconise la photothérapie : « La lumière est un resynchroniseur naturel, appuie-t-il. Je recommande aux patients de se lever tous les jours à la même heure et de s’exposer une demi-heure à une lampe puissante. Ceux qui sont “du matin” seront plus sensibles très tôt, vers 5-6 h, alors que ceux “du soir“ seront plus réceptifs vers 8-9 h ».

L’administration de mélatonine, « hormone de la nuit » normalement sécrétée par la glande pinéale à partir du début de soirée, à la faveur de l’obscurité, sous le contrôle des NSC, peut aussi apporter une aide précieuse, tout comme aux voyageurs longue-distance qui souffrent du décalage horaire.

Valérie Devillaine

[1]. Dibner C et al. (2010) Annu Rev Physiol 72, 517-49

[2]. Dr. Joan Tranmer, Female shift workers may be at higher risk of heart disease, au Canadian Cardiovascular Congress 2011, à Vancouver.

[3]. Turek, F.W. et al. Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice. Science (2005) 308, 1043–1045.

[4].  J. Taillard, L’évaluation du chronotype en clinique du sommeil, Médecine du sommeil (2009) 6, 31—34.

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