De nouveaux biomarqueurs de gravité du paludisme à Plasmodium falciparum : la cohorte PALUREA

Paludisme grave

Biologiste infos
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Une étude de cohorte, observationnelle, multicentrique et prospective a permis de détecter des marqueurs biologiques de l’hôte, et du pathogène qui sont associés à la gravité du paludisme en réanimation.

Entre novembre 2006 et Mars 2010 : tous les patients pris en charge dans les services participants pour un accès palustre à Plasmodium falciparum ont été inclus. L’équipe de Fabrice Bruneel, médecin en réanimation médicale du Centre hospitalier de Versailles a détecté 160 accès graves pris en charge dans 35 réanimations et 143 accès non graves pris en charge dans 17 services d’urgence ou de maladies infectieuses de France métropolitaine.

Un accès palustre était défini comme grave s’il avait nécessité une admission en réanimation avec au moins 1 critère de gravité selon les critères modifiés OMS 2000. Dans le cas contraire, les cas étaient classés ‘non graves’. À partir de juillet 2007, un amendement a amené à classer en ‘non-graves’ les accès qui avaient présenté comme seul critère de gravité, l’ictère ou une parasitémie isolée > 4 %.

Au sein des accès graves, les patients ont été classé dans la catégorie ‘accès très grave’ s’ils avaient présenté au moins un des critères suivants : coma, choc, acidose, lactatémie > 5 mmol/L, ou détresse respiratoire durant les 72 premières heures de l’admission en réanimation. Les accès graves sans aucun de ces critères étaient classés dans la catégorie ‘accès moins graves’. Outre le recueil standardisé des données cliniques, biologiques et thérapeutiques usuelles, cette étude comportait la mesure systématique de variables liées à l’hôte (procalcitonine, CRP, albuminémie, soluble triggering receptor expressed on myeloid celles (sTREM-1) et l’électrophorèse de l’hémoglobine), ainsi que des variables liées au parasite (tests de sensibilité ex vivo, marqueurs génotypiques de résistance, quantification clonale, et concentration plasmatique de PfHRP2).

Pour identifier les biomarqueurs les plus prédictifs d’accès palustre très grave, un modèle de régression logistique multiple a été construit au sein du groupe ‘accès palustres graves’, incluant toutes les variables significativement associées aux accès très graves en univarié (p<0,05), avec un ajustement sur l’origine ethnique et sur une co-infection bactérienne, dont on sait qu’elle impacte fortement certains biomarqueurs (CRP, procalcitonine, etc.)

Les résultats

On retrouve les caractéristiques habituelles des accès palustres à P. falciparum importés en France, avec une acquisition en Afrique sub-Saharienne dans > 95 % des cas, et la notion d’une prise correcte de la chimioprophylaxie dans moins d’un quart des cas.

Durant la période de l’étude, qui précède l’accès à l’artésunate et aux combinaisons à base d’artémisine en France, les accès non graves ont été traités par atovaquone-proguanil dans 74 % des cas, et les accès graves par quinine i.v. dans > 99 % des cas (avec dose de charge dans 72 % des cas). Les principaux paramètres associés à la gravité étaient l’âge (moyenne, 39,3 ± 12,5 ans pour les accès non graves vs. 44,4 ± 14 ans pour les accès graves), l’existence de comorbidités, et chacun des critères de gravité de l’OMS.

Parmi les biomarqueurs évalués, CRP, procalcitonine, et sTREM-1 étaient nettement augmentés dans les accès graves par rapport aux accès non graves, tandis que l’albuminémie était diminuée (p<0,001 pour chaque comparaison). Lorsque l’on compare, au sein des accès graves, les accès très graves et les accès moins graves, seuls la procalcitonine, sTREM-1 et l’albuminémie étaient corrélés à la gravité en analyse mutlivariée (P<0,01), mais pas la CRP. Les concentrations plasmatiques de PfHRP2, qui reflètent à la fois les parasites circulants et les parasites séquestrés, sont un meilleur reflet de la charge parasitaire – et donc de la gravité – que la parasitémie.

Conclusion

Ce travail multicentrique, à grande échelle, apporte des données originales sur les biomarqueurs associés à la gravité au cours des accès palustres graves à P. falciparum importés en France. Avec toutes les réserves liées aux comparaisons historiques, il faut souligner que la mortalité intra-hospitalière des accès palustres graves admis en réanimation en France semble en voie d’amélioration : 8/155, soit 5,2 % sur cette période fin 2006-2010, vs. 42/400, soit 10,5 %, pour la cohorte multicentrique menée par le même groupe d’investigateurs en France entre 2000 et 2006.

Cependant, bien que récente, cette étude porte sur des thérapeutiques qui paraissent déjà démodées (notamment l’utilisation de la quinine i.v. dans les accès graves). Même si la physiopathologie n’est pas transformée par le remplacement de la quinine par l’artésunate selon les recommandations officielles, il est possible que les facteurs pronostiques aient été modifiés, y compris les biomarqueurs.

Concernant la valeur pronostique de sTREM-1, la relation avec la gravité dans les accès palustres (corrélation directe : plus c’est grave, plus sTREM-1 est élevé), est inverse de celle démontrée dans les sepsis bactériens (plus c’est grave, plus sTREM-1 est bas), ce qui est troublant.

Parmi les accès palustres graves, le niveau d’augmentation de sTREM-1 et de la procalcitonine est corrélé à la gravité, tout comme l’hypo-albuminémie. Les concentrations plasmatiques de PfHRP2 sont un meilleur reflet de la charge parasitaire – et donc de la gravité – que la parasitémie.

Pr Pierre TATTEVIN du CHU de Rennes