L’entrée de l’immunothérapie en oncologie

Recherche

Biologiste infos
Crédit photo : EC

Traiter le cancer en utilisant notre propre système de défense, le système immunitaire : c’est le principe de l’immunothérapie.

Évoqué de longue date, ce concept est en passe de bouleverser la prise en charge des cancers. Chercheurs et médecins explorent les nombreuses pistes possibles pour faire en sorte que le système immunitaire s’attaque de façon efficace aux cellules cancéreuses. Le point avec le Pr Laurence Zitvogel, directeur de recherche à l'Institut Gustave Roussy (IGR) à Villejuif, éditeur en chef de la revue OncoImmunology et membre correspondant de l’Académie Nationale de Médecine.

Le monde de l’immuno-oncologie a beaucoup évolué ces cinq dernières années. « Les premières avancées dans ce domaine datent de la fin du 19e siècle, relate le Pr Zitvogel. Le Pr William Colley injectait dans les ostéosarcomes des produits bactériens, observant des régressions cliniques assez surprenantes. » Il a fallu ensuite un siècle pour aboutir à la caractérisation moléculaire des récepteurs et ligands des produits contenus dans ces bactéries : les Toll-like récepteurs qui ont donné lieu à des distinctions, et notamment au Prix Nobel du Pr Jules Hoffman.

La découverte de l’immunité innée autour de ces récepteurs moléculaires n’a fait qu’alimenter le concept de l’immunosurveillance anti-tumorale. « Les cellules transformées sont reconnues par le système immunitaire qui va engendrer une pression de sélection positive sur ces cellules tumorales à l’instar d’un antibiotique vis-à-vis d’une bactérie. » Celles-ci vont réagir et produire des protéines variantes échappant au système immunitaire. La masse tumorale grandissante va faire l’objet de rejets et devenir immunosuppressive pour l’hôte. « Le système immunitaire, au départ très posé et vigilant, se retrouve alors immergé par la tolérance. Ces données murines ont été étayées par quelques constatations épidémiologiques importantes comme par exemple la fréquence plus importante des cancers chez les personnes transplantées d’organes, immunosupprimées pendant plus de dix ans et chez les patients infectés par le VIH. » Très schématiquement, l’immunothérapie se résume à deux pistes, renchérit Vassili Soumelis, médecin et immunologiste de l’Institut Curie. « Soit le système immunitaire ne reconnaît pas la tumeur comme étrangère à l’organisme, et dans ce cas, il faudra induire une réponse en l’éduquant, soit la réponse est là, mais pas assez forte, il s’agira alors de la stimuler, pour lui donner une dimension qui soit à la hauteur de son adversaire. » Les travaux du Pr Frydman et de son équipe ont été pionniers en la matière, estime le Pr Zitvogel, car ils ont permis de démontrer que l’importance des lymphocytes infiltrant la tumeur dans le cancer colorectal, est prédictive d’une survie prolongée.

Pourquoi l’immuno-oncologie a-t-elle mis 25 ans à émerger ?

Comment s’est réalisé ce « pas de géant » dans cette discipline longtemps considérée comme une piste de recherche aux progrès trop lents ?« Grâce à un changement de point de vue », souligne la chercheuse. « Désormais le cancer n’est plus uniquement vu comme une maladie des gènes, mais aussi comme une maladie de l’organisme, de l’environnement de la tumeur et du système immunitaire. » C’est en comprenant comment les cellules tumorales parviennent à proliférer au sein l’organisme et à échapper au système immunitaire que les chercheurs peuvent aujourd’hui proposer de nouvelles solutions pour les contrecarrer. « Les immuno-oncologistes ont déjà essayé d’activer les effecteurs avant d’inhiber les inhibiteurs du système immunitaire. En 2011, les chercheurs ont compris que bloquer l’inhibition était beaucoup plus important que de renforcer l’activation. Cibler les anomalies moléculaires du système tumoral permet d’endiguer la croissance des tumeurs. Et cette réduction de masse tumorale doit être accompagnée d’une réactivation du système immunitaire, qui passe d’abord par le blocage du système inhibiteur », explique-t-elle.

Dans les années 70, les scientifiques ont décrypté les cellules et les récepteurs importants de l’immunosurveillance naturelle contre le cancer. « On rappellera l’importance du BCG instillé dans les cancers de la vessie in situ. Ce sont des composés bactériens qui vont activer le système immunitaire inné. Puis il y aura transfert adoptif de lymphocytes T activés et les cytokines recombinantes dans le cancer du rein. En parallèle de ces premières avancées, on assiste à la découverte des cellules dendritiques, des récepteurs T à l’antigène qui vont permettre le passage à l’immuno-oncologie moléculaire », poursuit le Pr Zitvogel.

Crédit photo : EC

« En 2011, on assiste à une forte avancée clinique car on fait la preuve de concept clinique que le premier récepteur inhibiteur des lymphocytes CTLA4 doit être inhibé pour redynamiser le système de surveillance anti-tumoral », s’enthousiasme la directrice de recherches. Et c’est à partir de 2014 et 2015 « que la révolution commence véritablement » avec l’aide de l’industrie pharmaceutique qui met sur le marché d’un certain nombre d’anticorps monoclonaux inhibiteurs du système immunitaire. ET le Pr Zitvogel de citer : « Novartis a mis en place des récepteurs chimériques de lymphocytes T qui ont la capacité de présenter des anticorps reconnaissant le CD19 présenté par l’ensemble des cellules tumorales B des lymphomes B des leucémies B chroniques ou aiguës ».

Sur un plan pratique, à l’heure actuelle, trois molécules ont obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) : l’anti-CTLA4 (pour le mélanome métastatique), l’anti-PD1 (mélanomes et cancers avancés du poumon). L’anti-PDL1 est en attente d’une AMM.

« L’anti-CTLA4 aurait comme vertu essentielle d’autoriser les premiers lymphocytes à être initialisés contre les antigènes les plus dominants du cancer. » La molécule CTLA4 est fortement exprimée par les premiers lymphocytes activés par les cellules dendritiques et localisés dans les ganglions drainant le premier site antigénique. « Pour PD1, la situation semble être complètement différente, dans le sens où PD1 est surtout exprimé par les lymphocytes activés par l’antigène au moment de la reconnaissance au site effecteur », précise la chercheuse. Bloquer PD1 ou PDL-1 exprimé sur les lymphocytes d’une part et les cellules tumorales d’autre part, permettrait la réactivation de ces lymphocytes qui seraient alors capables de tuer, de secréter des cytokines comme l’interferon gamma et de proliférer.

Le répertoire de l’ensemble des pathologies néoblastiques qui sont les cibles de ces traitements est de plus en plus large. « Il faut dire que ce qui va caractériser une oncologie et qui est appelé révolution thérapeutique, tient du fait que ces médicaments ont un large spectre (spectre d’activité totalement transversal) donc concernent seulement les cancers hormono-dépendants. Du mélanome en passant par le cancer du rein, le cancer du poumon quel que soit son statut histologique, et tous les cancers tels que celui de la vessie, de l’estomac, oesophagien, colorectal. » Et les avantages de ces traitements sont multiples : durabilité, curabilité et absence de toxicité. « C’est ceci qui suscite dans notre communauté une excitation importante et une interrogation. Des réponses objectives surprenantes sont observées dans des cancers très avancés, touchant un large spectre de néoplasies. Ces réponses ont une longue durée, telle que l’indique la courbe de décroissance tumorale. Des métastases hépatiques très complexes sont capables de régresser voire de disparaître », révèle la directrice de recherche.

Un mode d’action doit être mis en avant. « Il n’est pas finalisé mais on peut déjà décrire l’infiltrat progressif par des lymphocytes CD8 cytotoxiques de ces lésions. Après trois ou quatre injections, on constate même un infiltrat massif », souligne le Pr Zitvogel. Pour les patients qui ne peuvent pas en bénéficier d’emblée, du fait d’un phénomène de résistance primaire, il est possible d’envisager des combinatoires thérapeutiques. Soit mettre en jeu les thérapies classiques telles que l’oncologie classique par chimiothérapie ou radiothérapie, ou d’autres systèmes inhibiteurs comme l’indolamine-2,3 déoxygénase qui est un système métabolique extrêmement suppresseur. « L’anti-PD1 va synergiser avec des chimiothérapies à base de platine dans le cancer du poumon, ainsi qu’avec l’indolamine-2,3 déoxygénase aussi dans le cancer du poumon, laissant la voie très ouverte pour des combinatoires intéressantes, pas forcément très toxiques. Dans le mélanome, la première combinatoire qui nous a semblée évidente était celle combinant l’anti-CTLA4 avec l’anti-PD1. Les auteurs ont démontré qu’on pouvait espérer jusqu’à 80 % de réponses objectives à court terme et 40 % de réponses à long terme. Mais la toxicité n’est pas négligeable et invite soit à réduire les doses, soit à envisager cette thérapie en local. » D’autres développements parallèles sont proposés comme l’inhibition d’IDO mais également des virus oncolytiques qui en sont à leur première étape avec l’injection des herpès virus recombinants. « Même s’ils ont une AMM, ils ne sont pas capables actuellement d’entraîner des effets à distance ni d’augmenter la survie. Les récepteurs chimiques des lymphocytes apportent une haute avidité du récepteur ou un ciblage par un anticorps donné d’une tumeur. Les anticorps bispécifiques cibleront deux molécules importantes et donc une sous-population de lymphocytes ayant ces deux molécules. Et des vaccins anti-cancéreux qui sont encore dans leur preuve d’efficacité. »

L’activité de l’immuno-oncologie a été bouleversée ces dernières années, invitant les hôpitaux à complètement restructurer et repenser leur organisation des départements. « C’est une activité transdépartementale qui nécessitera des compétences particulières en médecine auto-immune, générale, et interne, et qui requiert certaines compétences pas forcément diffusées dans tous les hôpitaux. Car de nombreux oncologues ne sont pas immunologistes », explique la spécialiste.

Actuellement, des questions demeurent et notamment : « quels sont les mécanismes d’action précis de ces anticorps monoclonaux ? Quel est le rationel de les combiner ensemble avec les thérapies classiques ? Comment découper l’efficacité de la toxicité ? Il faudra aussi des prédicteurs de réponse ou de résistance primaire pour écarter les patients non répondeurs. Des résistances secondaires et l’expression de contre-récepteurs inhibiteurs sont en train d’être décrites. » La réponse à toutes ces questions devrait permettre d’aboutir à la personnalisation des traitements immuno-oncologiques, espère le Pr Zitvogel.

La rédaction