Nanomédecine : un nouveau paradigme pour l’innovation

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Institut de Biologie en Santé d’Angers
Crédit photo :© IBS

L’unité « Micro et Nanomédecines biomimétiques » (MINT) INSERM U1066, située à Angers dans le nouvel Institut de Biologie en Santé (IBS), mise sur la vectorisation particulaire pour diagnostiquer et combattre les cancers. De la conception physico-chimique de nanovecteurs artificiels jusqu’à l’expérimentation clinique, la recherche y est résolument transversale et multidisciplinaire. Un décloisonnement nécessaire pour un saut technologique et conceptuel dans l’acheminement de molécules vers la clinique.

Quand il compare la thérapie utilisant des nanovecteurs aux thérapies classiques, Jean-Pierre Benoit, directeur de l’unité « Micro et Nanomédecines biomimétiques », évoque volontiers des frappes chirurgicales militaires en regard d’armes de destruction massive. « Que ce soit pour acheminer des chimiothérapies ou des agents de contraste pour le diagnostic, ce que l’on fait en conventionnel consiste à distribuer les molécules dans tout l’organisme, à imprégner tous les organes, avec une efficacité non optimisée voire insuffisante. La stratégie avec les nanovecteurs vise à cibler spécifiquement la tumeur », pose-t-il en préambule. Une stratégie innovante qu’il développe depuis 2001 avec son unité, installée depuis le 12 octobre 2011 dans le nouvel Institut de Biologie en Santé (IBS), fer de lance de la recherche biomédicale angevine. Bénéficiant d’un environnement propice, avec des locaux spécialement aménagés et un fort investissement en matériel, l’équipe pluridisciplinaire composée d’une cinquantaine de personnes innove aussi bien dans le champ thérapeutique que diagnostique.

Stratégies thérapeutiques

Le credo de l’équipe repose sur la conception d’objets nanométriques artificiels mimant les propriétés des virus pour franchir les barrières cellulaires et délivrer agents thérapeutiques ou diagnostiques. Avec une taille bien inférieure à celle d’une cellule, les nanovecteurs peuvent ainsi être pris en charge dans les cellules et interagir avec les organelles. Deux mécanismes leur permettent de cibler les tumeurs. « Un mécanisme dit ‘passif’ fait appel aux propriétés des vaisseaux sanguins. Par injection intraveineuse, les nanovecteurs ne vont pas pouvoir passer la paroi continue des vaisseaux, sauf au niveau des néo-vaisseaux des tumeurs aux parois plus poreuses. D’où une accumulation de vecteurs chargés dans celles-ci, d’autant plus que le système lymphatique n’y est pas développé. Un adressage au contraire ‘actif’ par la fixation d’un ligand, comme la transferrine, joue sur la reconnaissance par des biomarqueurs tumoraux de manière bien plus spécifique. Cette technologie est en développement chez nous et ailleurs et n’existe pas encore sur le marché », décrypte Jean-Pierre Benoit. Son unité s’intéresse particulièrement au glioblastome, au cancer bronchique non à petites cellules et à l’hépatocarcinome cellulaire. Trois approches thérapeutiques sont expérimentées. Le transport d’agents de chimiothérapie classiques, comme le paclitaxel ou l’étoposide, est envisagé en premier lieu. « Sur cette approche, il faut ruser car les cellules souches cancéreuses sont extrêmement résistantes. Il fait essayer de les cibler précisément avec des ligands adaptés », commente Jean-Pierre Benoit. Une autre approche vise à concentrer la radiothérapie in situ. Des nanocapsules lipidiques couplées au Rhénium 188, en injection intracrânienne chez des rats, offrent une meilleure survie qu’une radiothérapie classique. Enfin, l’équipe explore l’induction de cellules immunitaires en ciblant les organes lymphoïdes avec des agents cytotoxiques.

Du diagnostic à la théranostique

Pour autant, l’unité ne délaisse pas le diagnostic qui avait constitué historiquement son premier cheval de bataille. « Nous travaillons essentiellement sur l’IRM et la scintigraphie, pour cette dernière sur des modèles d’embolie pulmonaire », explique Franck Lacoeuille, MCU-PH en radiopharmacie et enseignant la biophysique et la médecine nucléaire. « Nous avons mis au point un nouveau traceur pour la scintigraphie à base d’amidon marqué au 99mTc. Ce marqueur nous donne une image de la perfusion pulmonaire : injecté en intraveineuse, il migre vers le réseau pulmonaire. S’il rencontre des obstacles, il n’y a plus de signal dans certaines zones pulmonaires, ce qui révèle une embolie. » Ces objets seront prochainement expérimentés en essai clinique de phase I. En IRM, l’équipe développe notamment un senseur d’hypoxie tumorale au fluor-19 nanoencapsulé. « À l’avenir il sera même possible de coupler le diagnostic avec le traitement, par exemple en encapsulant dans le même nanovecteur une chimiothérapie et de la magnétite ou une molécule fluorée pour un suivi par IRM », prédit Laurent Lemaire, ingénieur de recherche, spécialisé dans l’IRM.

Miser sur la formation

L’équipe « Micro et Nanomédecines Biomimétiques » s’appuie sur un socle fort de formation et d’enseignement. La Faculté de Pharmacie d’Angers propose un master 2 recherche en nanomédecine ouvert aux pharmaciens et non pharmaciens. La commission européenne finance également 12 bourses de thèse chaque année sur le sujet via le consortium ‘Nanofar’. « Il s’agit d’une école doctorale européenne, dans le cadre du programme de mobilité Erasmus Mundus. Six universités européennes sont engagées dans ce processus, sous le pilotage d’Angers : Nantes, Saint-Jacques de Compostelle, Liège, Louvain et Nottingham », se réjouit Jean-Pierre Benoit, directeur de l’unité.

Démontrer l’innocuité des vecteurs

La famille des nanovecteurs est très large, avec des objets synthétiques allant de 1nm à 1μm : conjugués polymères, micelles, liposomes, nanocristaux, nanoparticules, etc. À côtés d’objets couramment utilisés comme les liposomes, la grande innovation de l’unité MINT, pour laquelle des brevets ont été déposés, ce sont les nanocapsules lipidiques ou LNC. « Nos lipoprotéines synthétiques présentent un coeur huileux de triglycérides avec une monocouche de lécithine et un agent tensio-actif pégylé qui augmente leur stabilité.

nanomedecine
Crédit photo :© N.G.
Ces nano-objets incorporent dans leur corps huileux ou à leur surface des principes actifs comme des agents de chimiothérapie ou des siRNA, des agents de contraste ou des sondes fluorescentes ou radioactives », détaille Jean-Pierre Benoit. Un des intérêts majeurs de ce type de vecteur réside dans la non toxicité de ses adjuvants, biocompatibles et biodégradables dans l’organisme. Répondant aux normes des agences sanitaires, la formulation exclut en effet tout recours à des solvants organiques toxiques. « Nous avons également développé une formulation sans recours à des solvants, grâce au CO2 supercritique, qui à une pression élevée permet une solubilisation des matériaux enrobants », illustre même Laurent Lemaire. Les nano-objets doivent faire l’objet du dépôt d’un dossier d’AMM à l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) comme tout médicament classique. « Nous pouvons obtenir des conseils de la part de l’agence. Malheureusement, les recommandations restent trop générales, bien souvent il faut tenter de les adapter et les produits doivent être traités au cas par cas. À nous de démontrer l’innocuité de nos systèmes, d’où la nécessité du développement d’une spin-off dédiée au développement pharmaceutique, Carlina Technologies (cf. encadré) », pointe Jean-Pierre Benoit. Le chercheur croit résolument en l’avenir de sa technologie, en particulier en sa plus-value par rapport à la stratégie de vectorisation virale. « Les virus entraînent une réaction immunologique et inflammatoire. Avec nos vecteurs synthétiques, la réaction d’activation du complément peut être très limitée. Nous mimons les stratégies des virus, sans en avoir les inconvénients», se félicite-t-il.

Tremplin industriel

Des brevets sont déjà issus des technologies développées en nanomédecine à Angers. Le transfert industriel est soutenu par la Région Pays de la Loire qui entend créer un environnement propice à la valorisation sur le marché de ces recherches. « L’unité Micro et Nanomédecines Biomimétiques, avec l’aide de ses différents partenaires, est en train d’oeuvrer à la mise en place de toute la chaîne permettant ce changement d’échelle », résume Jean-Pierre Benoit, directeur du laboratoire. En premier lieu, une start-up, spin-off du laboratoire, Carlina Technologies, oeuvre au développement pharmaceutique, produit les dossiers pharmacologiques et toxicologiques et emmènera une nanomédecine en clinique. À venir au second semestre 2014, le projet Vectoris qui sera porté conjointement par la Faculté de Pharmacie de l’Université d’Angers et le Centre hospitalier universitaire. Cet établissement pharmaceutique, soutenu par la Région, bénéficiera d’un statut de plateforme régionale d’innovation. Cette plateforme permettra de fabriquer des médicaments expérimentaux utilisant des nanovecteurs. « Il s’agit d’une véritable innovation car il n’existe à ce jour aucune structure au niveau national ou même international qui puisse fabriquer des lots cliniques de vecteurs de médicament », s’enthousiasme Jean-Pierre Benoit. Étape ultime, les essais cliniques de phases I, II et III pourront ensuite être portés par le CHU, dans les services de neurochirurgie et de pneumologie essentiellement. Outre le bénéfice pour le patient, la Région espère de cette coopération dynamique régionale une retombée en termes de création d’emplois.

Un environnement stimulant

Si la conception peut ainsi respecter les cahiers des charges des cliniciens tout en explorant de nouveaux champs, c’est bien grâce à la pluridisciplinarité de l’unité de recherche. Entre les cliniciens et les physiciens purs, qui s’intéressent notamment à la physique des interfaces, travaillent ensemble des biophysiciens, des physicochimistes, des chimistes, des galénistes, des ingénieurs, des imageurs, entre autres spécialités. « La force de ce site, c’est de permettre une véritable boucle d’interaction », se réjouit Laurent Lemaire. « Par exemple, en rhéologie, lorsqu’on mélange des produits pour essayer d’obtenir des objets, on peut s’adresser à des physico-chimistes. Vient ensuite la formulation et le contrôle de la taille des objets. La caractérisation peut être réalisée sur des cultures cellulaires par des biologistes ». Toute la chaîne de production, de la conception à l’expérimentation animale, est ainsi assurée au sein de l’unité. Autre force, la présence d’une plateforme conséquente d’imagerie. « L’environnement d’Angers est privilégié pour l’imagerie, avec la plateforme de radiobiologie et d’imagerie expérimentale de l’Université d’Angers, pour l’IRM du petit animal, dans les locaux de l’IBS », apprécie l’ingénieur. Signe d’un environnement propice, le changement d’échelle vers une mise sur le marché de ces nouveaux traitements, impulsé par l’unité, est désormais soutenu par la Région Pays de la Loire (cf. encadré).

PUBLICATIONS RÉCENTES

  • Vanpouille-Box et al. Tumor eradication in rat glioma and bypass of immunosuppressive barriers using internal radiation with 188Re-lipid nanocapsules. Biomaterials, 2011, 32: 6781-6790.
  • Roger et al. The potential of combinations of drug-loaded nanoparticle systems and adult stem cells for glioma therapy. Biomaterials, 2011, 32: 2106-2116.
  • Laine et al. Brain tumour targeting strategies via coated ferrociphenol lipid nanocapsules. Eur J Pharm Biopharm 2012, 81(3): 690-3.
  • Huynh et al. Lipid nanocapsules: a new platform for nanomedecine. Int J Pharm. 2009, 379: 201-209.
  • Hureaux et al. Toxicological study and efficacy of blank and Paclitaxel-loaded lipid nanocapsules after i.v. administration in mice. Pharm Research. 2010, 27(3).
  • Hirsjärvi et al. Passive and active tumour targeting with nanocarriers. Current Drug Disc Tech. 2011, 8: 188-196.

Noëlle Guillon

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