PMA : de la fiction à la réalité

Enquête

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Crédit photo : © Fabienne Rigal>

Chimiothérapie, insuffisance ovarienne précoce, absence d'utérus... Les causes d'infertilité sont nombreuses.

De la culture embryonnaire sur cellules utérines à la fabrication de gamètes, en passant par la greffe d'utérus, les solutions envisagées appartiennent-elles encore au domaine à la fiction, ou font-elles déjà partie de la réalité ?

Côté biologie, les grandes innovations peuvent sembler bien rares dans la PMA depuis l'arrivée de l'ICSI (injection intra-cytoplasmique de spermatozoïde) dans les années 1990. Pourtant, plusieurs techniques nouvelles ont fait leur apparition.

Ainsi, parmi les pistes permettant d'augmenter les chances de succès de la fécondation in vitro (FIV), l'optimisation des conditions de culture embryonnaire et l'amélioration des méthodes d'évaluation de la qualité embryonnaire sont primordiales. Or, les incubateurs conventionnels et l'évaluation morphologique des embryons montrent des limites importantes. Des systèmes autorisant des conditions de culture optimales et une observation en continu du développement embryonnaire, tel que l'Embryoscope Unisense Fertilitech (système commercial de time lapse – observation en continu - le plus abouti à ce jour), présentent de nets avantages en termes de flexibilité et d'évaluation de la qualité embryonnaire.

Un Embryoscope a été installé en février 2011 au centre AMP du CHU de Nantes – il s'agissait du premier en France [1]. « Cet incubateur spécialisé dédié à la FIV humaine contient un microscope qui réalise des prises de vues à intervalles réguliers (généralement toutes les 15 minutes) des ovocytes ou embryons cultivés individuellement dans des boîtes de culture spécifiques, précise le Dr Thomas Fréour, biologiste au service de médecine et biologie de la reproduction, au CHU de Nantes. Chaque photographie individuelle d’embryon selon plusieurs plans facilite son évaluation dans l'espace. « En outre, contrairement aux autres incubateurs qu'on ouvre deux fois par jour, l'Embryoscope assure le maintien de conditions de stabilité parfaite, sans changement de température, de lumière, ni d'atmosphère. Il permet une observation en continu d'un processus permanent, et pas seulement un aperçu rapide et ponctuel. » Bordeaux et Dijon se sont équipés d'un Embryoscope en octobre 2012, mais cette technique émergente, quoique validée, reste encore très marginale.

Marqueurs de qualité embryonnaire

Les marqueurs de qualité constituent une aide à la décision dans le choix de l'embryon à transférer. Dans le cas d'une FIV, connaître la qualité embryonnaire est en effet nécessaire pour améliorer les résultats cliniques des implantations. Sélectionner des embryons de bonne qualité est essentiel pour obtenir des taux élevés de grossesse avec le transfert d'un seul embryon. Les premiers marqueurs utilisés au quotidien sont les critères morphologiques (le nombre de cellules et leur régularité), car ils sont faciles à utiliser, non invasifs et peu onéreux. « Mais ces critères sont imparfaits : rien ne permet de dire avec certitude à partir de leur observation que l’embryon va s’implanter, car leur sensibilité et leur spécificité sont modérées, remarque le Dr Fréour. Les suivre avec l'Embryoscope augmente cependant leur qualité prédictive et permet de gagner en pertinence. »

Une autre méthode est celle de la recherche des anomalies chromosomiques. Interdite en France (mais pas en Allemagne, en Espagne ou au Royaume-Uni), elle a pour but de vérifier que l’embryon possède le nombre adéquat de chromosomes. Les chances d’implantation des embryons sont très minces pour ceux qui ne répondent pas à ce critère. Ce criblage génétique pré-implantatoire montre un intérêt en particulier en cas d'âge avancé de la mère [2] – quand les anomalies tendent à augmenter. Il est à noter que cette technique est différente du diagnostic préimplantatoire, technique visant à rechercher une maladie chromosomique grave pour l’embryon.

Autre technique, étudiée en particulier par l'équipe de Montpellier du Pr Hamamah [3] : l'analyse des cellules du cumulus, qui entourent les ovocytes. La communication bi-directionnelle entre l'ovocyte et les cellules du cumulus est cruciale pour l'acquisition de la compétence ovocytaire et du développement embryonnaire. Les cellules du cumulus sont très liées à la qualité des ovocytes et leur étude ne rencontre pas de limite éthique ou réglementaire. « Leur utilisation apparaît tout juste mais semble prometteuse à court terme », indique le Dr Fréour. Il existe aussi la possibilité d'analyser les composés relargués par l'embryon, c'est-à-dire son métabolisme [4], comme le font plusieurs équipes dont celle de Nantes. « Si le métabolisme de l'embryon est dynamique, ses chances de développement sont meilleures, explique le Dr Fréour. Quoique les quantités de consommation et de relargage soient infinitésimales, leur mesure constitue une piste intéressante. »

Culture embryonnaire sur cellules utérines

Dès la fin des années 1990, la culture embryonnaire sur cellules utérines a été testée. Quoi de mieux en effet que l'environnement de la mère pour un développement embryonnaire ? Mais en l'absence d'une technique préservant stabilité et homogénéité, elle avait été laissée de côté. Elle connaît actuellement un regain d'intérêt en France : la technique Endocell, protocole de culture cellulaire autologue montre des résultats prometteurs, par un protocole codifié. « L'agence de Biomédecine attend cependant des compléments d'information avant de l'autoriser définitivement, malgré des résultats préliminaires prometteurs», indique le Dr Fréour.

Fabrication des gamètes

Créer artificiellement (et injecter dans l'organisme) des gamètes a été envisagé comme traitement de l'infertilité en cas d'insuffisance ovarienne précoce ou de spermatogenèse non fonctionnelle. Différentes stratégies ont été envisagées, parmi lesquelles la dé-différentiation de cellules somatiques en cellules souches, puis leur re-différentiation en gamètes, après une chimiothérapie par exemple. Des résultats concluants ont été obtenus chez l'animal. Chez l'homme, des précurseurs de spermatozoïdes ont ainsi pu être créés mais pas des spermatozoïdes. « Cela reste pour l'instant de la fiction, même si beaucoup d’espoirs sont placés dans cette technologie à long terme », indique le Dr Fréour.

Utérus artificiel

L'idée d'un utérus artificiel faisant office d'incubateur pour les enfants nés en-dessous du seuil de viabilité est aussi à l'étude, mais elle a davantage de résultats en littérature (Le meilleur des mondes, d'Aldous Huxley, en est l'exemple le plus fameux) qu'en science. « Il s'agit d'une fiction totaleà l’heure actuelle », souligne le Dr Fréour.

Greffe utérus

L'infertilité chez la femme peut toucher plus particulièrement l'utérus, en cas d'absence de celui-ci (syndrome de Rokitnsky-Kuster-Hauser, hystérectomie...) ou de non-fonctionnalité (endométriose, synéchies utérines...). Les solutions actuelles face à ce problème sont l'adoption ou la gestation pour autrui (mais cette méthode est illégale en France). La seule solution thérapeutique conservant une même mère génétique, porteuse et sociale est la transplantation utérine. Cette solution est moins irréaliste qu'elle ne pourrait le sembler au premier abord : les situations de greffe d'organes (donc d'immunosuppression) sont connues, et les indications de greffe s'élargissent aux organes non vitaux (greffe de main, de visage). Concernant l’utérus, de nombreux essais ont été menés chez l'animal, des rongeurs aux singes en passant par les brebis. L'auto-transplantation a d'abord été étudiée, avant l'allo-transplantation. Malgré diverses complications et une immunosuppression au long cours difficile, la possibilité existe et la greffe est relativement au point - chez l'animal. Côté humain, plusieurs équipes sont sur les rangs. La grossesse débutée en avril 2013 chez une jeune femme turque ayant reçu un utérus d'une femme en état de mort cérébrale n'a pas été menée à terme, et les informations scientifiques manquent sur cette transplantation. L'équipe du Pr Brännström, en Suède, a réalisé plusieurs greffes mère-fille depuis 2012. Mais la question demeure de la capacité de ces utérus à accueillir à terme un embryon. La poursuite de la recherche animale et les questionnements éthiques ne doivent cependant pas être mis de côté dans cet aspect de la recherche [5].

Préserver et transplanter du tissu ovarien

Les traitements du cancer sauvent certes des vies, mais entraînent aussi des risques pour la fertilité. La conservation du sperme est devenue une technique de routine dès les années 1970, mais les choses ne sont pas aussi simples pour la femme. La conservation des ovocytes, voire des embryons, présente un intérêt mais elle n'est pas forcément possible pour toutes les patientes. La cryopréservation du tissu ovarien a donc émergé, ce tissu pouvant ensuite être transplanté chez la femme en rémission de son cancer, afin de restaurer sa fertilité, au moins transitoirement. « Cependant, la question se pose forcément de la présence possible de cellules cancéreuses et du risque qui en résulte », prévient le Dr Fréour.

[1] L'observation en continu du développement embryonnaire en FIV (time lapse) à l'aide de l'Embryoscope : un outil d'aide à la décision ? T. Fréour et al. Gynécologie obstétrique et fertilité 40 (2012) 476-480. [2] Preimplantation genetic screening using fluorescence in situ hybridization in patients with repetitive implantation failure and advanced maternal age: two randomized trials. Rubio C et al. Fertil Steril. 2013 Apr;99(5):1400-7. [3] Human cumulus cells molecular signature in relation to oocyte nuclear maturity stage. ZG Ouandaogo et al. PloS One. 2011;6(11):e27179. [4] Analysis of metabolism to select viable human embryos for transfer. DK Gardner et al. Fertil Steril. 2013 Mar 15;99(4):1062-72. [5] Uterine transplantation--a real possibility? The Indianapolis consensus. G Del Priore, et al. Hum Reprod. 2013 Feb;28(2):288-91.

Fabienne Rigal

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