Une équipe de chercheurs découvre un mécanisme spécifique de l’infection au virus Zika

Recherche

Biologiste infos
Crédit photo : Institut Pasteur

Pour la première fois, une équipe internationale de chercheurs, réunis au sein du consortium européen ZIKAlliance (coordonné par l’Inserm), a identifié un mécanisme spécifique entraînant la microcéphalie du fœtus infecté in utero par le virus Zika, une malformation congénitale du cerveau irréversible caractérisée par un développement incomplet du cortex cérébral. Leurs travaux sont publiés cette semaine dans Nature Neuroscience et relayés par un communiqué de l’Institut Pasteur.

L’infection par virus Zika est une maladie transmise par les moustiques, similaire à la dengue, la fièvre jaune ou la maladie du Nil occidental. Bien que l'infection entraîne souvent chez l’adulte des symptômes bénins, y compris de la fièvre et une éruption cutanée, il a été démontré ces derniers mois que le virus Zika pouvait être la cause de paralysies graves pouvant atteindre les muscles respiratoires et entraîner la mort chez l’adulte (syndrome de Guillain-Barré). Il peut également être transmis de la mère à son fœtus, et provoquer des microcéphalies.

En cumulant des analyses de fœtus humains infectés par le ZIKV, de cellules souches neurales humaines cultivées et d'embryons de souris, l’équipe scientifique du Dr Laurent Nguyen (frs-F.N.R.S., GIGA Neuroscience, Université de Liège) et du Pr Marc Lecuit (Institut Pasteur, Inserm, Université Paris Descartes, hôpital Necker-Enfants Malades, AP-HP) espéraient comprendre comment le virus ZIKV induit une microcéphalie. C’est désormais chose faite ! « Nous avons montré que le ZIKV déclenche le stress du réticulum endoplasmique et la réponse protéique dépliée dans le cortex cérébral des fœtus humains post-mortem infectés ainsi que dans les cellules souches neurales humaines cultivées, explique le Dr Nguyen. Après inoculation intracérébrale et intraplacentale de ZIKV dans des embryons de souris, nous avons montré qu'il déclenchait le stress du réticulum endoplasmique dans les cerveaux embryonnaires in vivo. Cela perturbe une réponse protéique physiologique au sein des progéniteurs corticaux qui contrôle la neurogenèse. Ainsi, les progéniteurs infectés par le ZIKV génèrent moins de neurones de projection qui finissent par se déposer dans le cortex cérébral, après quoi le stress du réticulum endoplasmique persistant conduit à l'apoptose ».

Lorsqu’il atteint le cerveau, le virus Zika infecte donc d’une part les cellules-souches neuronales qui vont ainsi générer moins de neurones, et d’autre part, favorise l’apoptose, c’est-à-dire la mort précoce de ces cellules neuronales, en induisant un stress chronique du réticulum endoplasmique. Ces deux mécanismes cumulés expliquent pourquoi le cortex cérébral des foetus infectés devient déficitaire en neurones et est donc de taille réduite.

« Ces découvertes démontrent une hypothèse que nous avions émise à la suite d’une étude fondamentale réalisée au préalable au sein de notre laboratoire, et confirme ainsi l’importance physiologique de la réponse à la conformation incorrecte des protéines dans le contrôle de la neurogenèse », explique Laurent Nguyen.

Les chercheurs ont poursuivi leurs études chez la souris en administrant des inhibiteurs de la réponse au repliement incorrect des protéines au sein de cellules souches neuronales, et ils ont constaté que cette opération contrecarrait ces mécanismes physiopathologiques et prévenait le développement de la microcéphalie d’embryons de souris infectés par le virus Zika.

Par ailleurs, les défauts observés sont spécifiques à l’infection par le virus Zika, car d’autres virus neurotropes de la famille des flavivirus (virus du Nil occidental, de la fièvre jaune), apparentés chez la souris, ne causent pas de microcéphalie.

Pour le Pr Marc Lecuit, « ces résultats illustrent combien l’étude des processus biologiques fondamentaux est une étape indispensable à la compréhension des mécanismes des infections, et permettent d’entrevoir des débouchés thérapeutiques. »

La rédaction avec l’Institut Pasteur