Les faibles doses d’aminoglycosides favorisent la multi-résistance des bactéries

PARIS, 15 avril 2013 – Des chercheurs de l’Institut Pasteur et du CNRS ont démontré que de faibles concentrations en antibiotiques de la famille des aminoglycosides, utilisés en milieu hospitalier pour traiter de nombreuses infections, sont susceptibles d’augmenter l’apparition de résistances chez plusieurs bactéries pathogènes à l’exception d’E. coli. Ces nouvelles résistances sont dues à un mécanisme dit « SOS » qui, chez les bactéries en état de stress, active notamment l’acquisition de gènes de résistance.

Les effets physiologiques et les mécanismes cellulaires de diversification génétique induits par de faibles concentrations en antibiotiques dans le milieu sont peu connus. Les auteurs ont cherché à évaluer le mécanisme d’induction de la réponse SOS par les faibles concentrations en aminoglycosides (AG) chez Vibrio cholerae, bactérie responsable du choléra, et à comprendre pourquoi cette réponse n’est pas activée chez E. coli. Pour ce faire, V. cholerae et E. coli ont été mises en culture dans un milieu contenant de la tobramycine, un antibiotique de la classe des AG, à une concentration 100 fois inférieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI). Les chercheurs ont par la suite étudié la réponse SOS induite par cytométrie de flux et par fusion de protéines GFP avec le promoteur régulé de cette réponse. Enfin, différentes voies de réparation des mutations ont été testées chez ces bactéries.

La réponse SOS intervient lorsque l’ADN bactérien se trouve menacé. Elle favorise l’acquisition des gènes de résistance par deux voies. D’une part, elle entraîne une augmentation de la fréquence des mutations du génome bactérien, afin d’assurer une évolution adaptative des espèces. D’autre part, elle active une enzyme (intégrase) dont le rôle est d’intégrer ou d’exciser du génome bactérien des séquences d’ADN souvent porteuses de gènes de résistance.

Les auteurs ont mis en évidence que dans un milieu de culture contenant des concentrations en AG inférieures au CMI, les dérivés réactifs de l’oxygène intracellulaires à l’origine de la réponse SOS augmentent fortement chez V. cholerae mais pas chez E. coli. Lors d’un stress oxydatif, la protéine MutY impliquée dans la voie de réparation par excision de bases est surexprimée. La réponse SOS est alors réduite chez V. cholerae, ce qui souligne l’importance de cette voie et suggère un rôle des résidus oxydés de guanine dans l’induction de dommages à l’ADN via les AG. En revanche, chez E. coli, l’absence de mécanisme SOS s’explique par la stabilisation d’une protéine, RpoS, qui prévient et régule le stress oxydatif à l’origine de la réponse SOS, alors qu’elle est rapidement dégradée chez V. cholerae. A contrario, dans le cas de bactéries E. coli chez qui le système de réparation par excision de base est inhibé, de faibles concentrations en AG activent la réponse SOS.

L’induction de la réponse SOS dans un milieu de faible concentration en AG est conservée chez d’autres types de bactéries pathogènes éloignées génétiquement comme Klebsiella pneumoniae et Photorhabdus luminescens. Ces résultats suggèrent que le cas d’E. coli relève de l’exception et non du paradigme dans la réponse physiologique aux concentrations en AG inférieures à la CMI.

Source : Baharoglu Z. et al. RpoS plays a central role in the SOS induction by Sub-lethal aminoglycoside concentrations in Vibrio cholerae. Plos Genetics. 2013.

Camille Aulas

Crédit photo : © Renata Horvat – sxc.hu